De schadelijke effecten van koortsremmers

Koorts is een gezonde reactie

Over de definitie van koorts is veel onduidelijkheid. De normale lichaamstemperatuur van gezonde personen is gemiddeld 36,8°C (variërend tussen 35,6°C en 38,2°C). Ze fluctueert in de loop van de dag en varieert van dag tot dag. Een temperatuur vanaf 38,3°C wordt algemeen beschouwd als koorts.

Volgens de gangbare visie is koorts een ‘ziekte’ die behandeld moet worden. Te hoge koorts zou epileptische aanvallen en hersenschade kunnen veroorzaken. Hoewel heel hoge koorts inderdaad gepaard kan gaan met koortsstuipen (zie verder), veroorzaakt het zelden hersenschade (Jones T, 2007). De epilepsieachtige aanvallen worden ook niet per se door de koorts veroorzaakt, maar eerder door de ontstekingsreactie op datgene wat ook de hoge koorts opgewekt heeft (bv. een virus of bacterie, of vaccinatie) (Choi J, 2008; Chung B, 2007).

Over het algemeen is koorts een gezonde reactie en kan het je leven redden tijdens een infectie.

Mechanisme

Koorts is een complexe reactie op infectie of verwonding, waarbij het lichaam zelf hitteopwekkende (pyrogene) signaalstoffen activeert, zoals interleukinen (IL-1 en IL-6), tumor necrose factor-alfa (TNF-α) en interferon. Deze pyrogenen werken in op het centraal zenuwstelsel, dat in respons daarop verschillende neurologische, hormonale en immunologische processen activeert of remt.

Wanneer pyrogenen het zenuwstelsel activeren wordt de aanmaak van prostaglandine E2 (PGE2) in de hersenen verhoogd. PGE2 staat bekend als een hormoonachtige stof die pijn en ontsteking veroorzaakt. PGE2 werkt in op de hittegevoelige zenuwcellen, die in normale omstandigheden de lichaamstemperatuur doen dalen wanneer het lichaam oververhit wordt. PGE2 verhoogt de zogenoemde ‘setpoint’, zodat de hersenen hogere temperaturen toelaten dan normaal. Daardoor kan je het gevoel hebben dat je het koud hebt, ondanks de hoge lichaamstemperatuur (Ryan M, 2003).

PGE2 activeert ook de vrijgave van de neurotransmitter noradrenaline, die de aanmaak van warmte (thermogenese) in bruin vet verhoogt en de bloedvaten in de armen en benen doet samentrekken om warmteverlies te voorkomen. Ook de neurotransmitter acetylcholine wordt geactiveerd om opgeslagen energie in de spieren vrij te maken en om te zetten in warmte, en om het metabolisme te verhogen (Evans SS, 2015).

Prostaglandine E2 wordt aangemaakt uit het omega-6 vetzuur arachidonzuur met behulp van het enzym cyclo-oxygenase 2 (COX-2). COX-2-remmers, zoals de niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s) die veel gebruikt worden als pijnstillers en ontstekingsremmers, verhinderen de aanmaak van PGE2 en onderdrukken op die manier koorts. Ook paracetamol (bv. dafalgan) remt de activiteit van COX-2 (vooral in de hersenen) en is een sterke koortsremmer (Mirrasekhian E, 2018).

Koorts is belangrijk

Het opwekken van koorts is een energieverslindend proces. Om de lichaamstemperatuur met 1°C te verhogen moet het metabolisme (de stofwisseling die energie verbruikt) met 10 tot 12,5 procent verhoogd worden. Tijdens koorts wordt de kerntemperatuur van het lichaam verhoogd met 1 tot 4°C, wat dus enorm veel energie vraagt van het lichaam. Er wordt algemeen aangenomen dat energieverslindende processen tijdens de evolutie alleen behouden blijven als ze belangrijk zijn om te overleven (Evans SS, 2015).

Koudbloedige dieren zoals reptielen, vissen en insecten, verhogen hun lichaamstemperatuur tijdens infecties door een warmere omgeving op te zoeken (ook al lopen ze daardoor meer gevaar om opgegeten te worden door roofdieren). Leguanen in de woestijn hebben 75% minder kans om een bacteriële infectie te overleven als ze verhinderd worden om hun lichaamstemperatuur te verhogen. 

Bijen verhogen de temperatuur van de bijenkorf door meer te bewegen. Zelfs de bladeren van planten verhogen hun temperatuur wanneer ze geïnfecteerd zijn met bijvoorbeeld een schimmel (Evans SS, 2015).

Koorts is een heel gezonde reactie van het lichaam
en kan je leven redden tijdens een infectie.

Koorts is een onderdeel van het immuunsysteem

Koorts is een noodzakelijk onderdeel van het genezingsproces en het verhoogt de kans om een infectie te overleven. De hitte zorgt ervoor dat virussen zich minder goed kunnen repliceren (vermenigvuldigen) en dat bacteriën gemakkelijker vernietigd worden.

Koortstemperaturen (tussen 38 en 41°C) stimuleren elk noodzakelijk proces in de afweer tegen virussen, bacteriën, schimmels, toxische stoffen, beschadigde cellen en kankercellen. Koorts activeert een complex samenspel tussen de aangeboren en verworven immuunrespons tegen ziekteverwekkers (Evans SS, 2015). Dat kan nooit nagebootst worden door medicijnen.

Koorts is een natuurlijke ontstekingsremmer

Hoewel koorts de immuunrespons tegen ziekteverwekkers verhoogt en in eerste instantie ontsteking opwekt, zorgt het er ook zelf voor dat overmatige ontsteking voorkomen of afgeremd wordt, zodat er niet te veel gezond weefsel beschadigd wordt. Koorts stimuleert de aanmaak van de zogenaamde heat shock proteïnen (HSP’s), dat zijn eiwitten die gezonde cellen en weefsels beschermen tegen stressfactoren zoals hitte, infectie, ontsteking en toxische stoffen. HSP’s verlagen het aantal ontstekingsfactoren en hebben een ontstekingsremmend effect tijdens koorts. Dat is belangrijk voor het voorkomen van weefselschade en orgaanschade, vooral bij ernstig zieke mensen op intensieve zorgen (Ryan M, 2003).

Koorts is dus een natuurlijke ontstekingsremmer die – in tegenstelling tot farmacologische ontstekingsremmers – het immuunsysteem niet verhindert om haar werk te doen.

Koorts als natuurlijke immunotherapie bij kanker

Koorts – zowel spontaan als opgewekt – is de natuurlijke versie van immunotherapie. Het activeert een complex systeem van immuunreacties en de aanmaak en activiteit van immuuncellen. Het regelt ook zelf het afremmen van deze immuun- en ontstekingsprocessen (feedback). Er is geen enkele farmacologische immunotherapie die dat kan.

In de medische literatuur worden talrijke gevallen gemeld van spontane remissie – het spontaan verminderen of verdwijnen van tumoren – na het doormaken van koorts, vooral door een bacteriële of virale infectie (Hoption Cann SA, 2003, Kleef R, 2001; Hobohm U, 2001).

Dit soort gevallen van spontane remissie wordt echter steeds minder gemeld, omdat men standaard antibiotica en koortsremmers geeft om infectie en koorts te voorkomen of te behandelen.

Tijdens kankertherapie wordt koorts als ongewenst beschouwd en onderdrukt, waardoor dus eigenlijk de beste vorm van immunotherapie – het eigen immuunsysteem – verhinderd wordt zijn werk te doen.

Aan de andere kant wordt hitte steeds vaker ingezet voor het behandelen van kanker, onder ander in de vorm van hyperthermie, het kunstmatig verhogen van de temperatuur van heel het lichaam of van de plaats waar de tumor zich bevindt. Het is een therapie die met succes wordt ingezet als alternatieve of aanvullende behandeling van kanker (Cheng Y, 2019; Evans SS, 2015).

Hyperthermie van het hele lichaam is eigenlijk het kunstmatig opwekken van (hoge) koorts. Hoewel het de natuurlijke immuunreactie van koorts nabootst, kan het het volledige mechanisme van echte koorts niet helemaal evenaren.

Koorts, al dan niet in respons op een virale of bacteriële infectie, verhoogt ook de immuunrespons tegen eventueel aanwezige kankercellen of tumoren. Het verhoogt de toevoer van immuuncellen zoals natural killer cellen en T-cellen naar tumoren, onder andere door de bloeddoorstroming naar en in tumoren te verhogen. Het verhoogt ook het kankerceldodend vermogen van natural killer cellen en T-cellen. De verhoogde bloeddoorstroming zorgt ook voor een hogere aanvoer van zuurstof naar tumorcellen, zodat ze beter vernietigd kunnen worden (Repasky EA, 2013).

In een onderzoek bij muizen bleef de verhoogde activiteit van immuuncellen in en rond tumoren tot twee weken na de koorts aanhouden (Burd R, 1998).

Het belang van koorts of hitte bij COVID-19

Het verhogen van de lichaamstemperatuur met sauna, stoombaden, zweethutten, hete waterbronnen, hete modder, enz. is in koude, droge streken al eeuwenlang niet alleen een ritueel gebruik, maar ook een vorm van therapie voor het voorkomen en behandelen van luchtweginfecties en het verbeteren van de algemene gezondheid.

Hitte kan ook ingezet worden voor het behandelen van virale infecties zoals COVID-19 (Cohen M, 2020). Virussen met een ‘envelop’ zoals rhinovirussen en coronavirussen kunnen heel goed gedijen in koude temperaturen, maar zijn heel gevoelig voor vernietiging door hitte. De envelop, die bestaat uit vetten, wordt vernietigd door hoge temperaturen. Wanneer luchtwegvirussen door de eerstelijnsdefensie van de slijmvliezen kunnen glippen, wordt normaal koorts opgewekt om de tweedelijnsdefensie van het immuunsysteem te activeren.

Het remmen van koorts tijdens een COVID-19 infectie is dus geen goed idee. Omdat een covid-infectie in 99% van de gevallen gepaard gaat met koorts, nemen heel veel mensen die niet naar het ziekenhuis gaan op eigen initiatief koortsremmers zoals ibuprofen of dafalgan. Daarmee verhindert men ongewild de immuunrespons van koorts die zo belangrijk is voor het bestrijden van de infectie. Erger nog, men verhoogt juist de kans op een ernstiger verloop en overlijden. Dat werd al gemeld aan het begin van de pandemie toen gevallen aan het licht kwamen van verergering van de ziekte bij gezonde mensen na het gebruik van ibuprofen (Jamerson BD, 2020).

De ongewenste effecten van koortsremmers

Het onderdrukken van koorts met koortsremmende medicijnen verhoogt het risico om te sterven tijdens infectieziekten zoals griep (infectie met het influenzavirus). Het verhindert niet alleen een goede immuunrespons bij degene die de koortsremmer neemt, het verhoogt ook de overdracht van het virus naar andere mensen, zodat tijdens een uitbraak meer mensen besmet worden en sterven dan wanneer men geen koortsremmers zou gebruiken (Earn DJ, 2014).

Het agressief onderdrukken van koorts geeft ook een slechtere prognose bij mensen met ernstige ziekte die op intensieve zorgen verblijven. Het verhoogt de kans om te sterven aan een infectie heel sterk, vergeleken met het toelaten van koorts tot 40°C. Dat werd vastgesteld in een onderzoek bij patiënten op intensieve zorgen die ingedeeld werden in twee groepen, waarvan de ene al behandeld werd met paracetamol bij een lichaamstemperatuur van 38,5°C, terwijl in de andere groep pas ingegrepen werd met koortsremmers en/of afkoelingsdekens vanaf 40°C koorts. Het onderzoek werd vroegtijdig stopgezet omdat veel meer patiënten in de ‘agressief’ behandelde groep stierven (Schulman CI, 2005).

In een onderzoek bij konijnen met een ernstige runderpestvirus infectie stierf 70% van de konijnen die met de koortsremmer acetylsalicylzuur (aspirine) behandeld werden, terwijl bij de dieren die een normale koortsreactie doormaakten slechts 16% stierf. Acetylsalicylzuur voorkwam niet dat de dieren koorts ontwikkelden, maar het verminderde de duur van de koortsreactie. Dat ging gepaard met een verhoogde virale belasting, meer schade aan de lymfoïde organen (lymfeklieren, slijmvliezen, amandelen, milt, thymus), een trager herstel en minder kans om de infectie te overleven (Kurosawa S, 1987).

Koorts na vaccinatie

Koorts is een heel normaal verschijnsel na vaccinatie, maar het wordt beschouwd als ongewenst en meestal behandeld met koortsremmers. Vaak worden koortsremmers al op voorhand gegeven, om koorts te voorkomen. Dat is niet zo’n goed idee. Koorts hoort bij een gezonde immuunreactie op schadelijke stoffen die in het bloed terechtkomen. Als de koorts na een vaccinatie onderdrukt wordt, kan het lichaam zich niet zo goed ontdoen van de micro-organismen of schadelijke stoffen in het vaccin.

Het gebruik van koortsremmers voor of na vaccinatie verstoort ook de aanmaak van antilichamen tegen de in het vaccin aanwezige virussen of bacteriën, wat dus het beoogde effect van de vaccinatie vermindert (Wysocki J, 2017; Falup-Pecurariu O, 2017; Doedée AM, 2014; Prymula R, 2009).

Koortsstuipen

Heel hoge koorts kan gepaard gaan met koortsstuipen: spierspasmen, stuiptrekkingen, schuim op de mond, wegdraaiende ogen en bewusteloosheid. Koortsstuipen komen regelmatig voor bij baby’s en jonge kinderen vlak nadat ze gevaccineerd zijn of bij een ernstige infectie.

Koortsstuipen zijn volgens de gangbare opinie het gevolg van hoge koorts, maar dat klopt niet want koortsstuipen kunnen zich al voordoen voor men koorts heeft en ook bij lagere koortstemperaturen (Graves RC, 2012). Het is niet bewezen dat de koorts zelf de trigger is. Koortsstuipen zijn meestal gelinkt aan een virale of bacteriële infectie of aan vaccinatie, dus het is waarschijnlijker dat ze veroorzaakt worden door de ontstekingsreactie tegen de virussen of bacteriën die ook de koorts opgewekt hebben, of door de neurotoxische effecten van virussen, bacteriën en/of toxinen in vaccins.

De kans op koortsstuipen of epilepsieachtige aanvallen is hoger bij een gebrek aan vitamine D, vitamine B12, vitamine B6, foliumzuur, vitamine B1, biotine, zink, calcium, magnesium en omega-3 vetzuren (Hoecker CC, 2002; Bellazzini MA, 2005; Özkale Y, 2015; Baumgart A, 2014; Alfadhel M, 2013; Ghadimkhani M, 2016).

Koortsstuipen kunnen voorkomen worden door suppletie met omega-3 vetzuren (Spirer Z, 1994). Het onmiddellijk toedienen (binnen 24 uur) van een cocktail van vitamine B1, vitamine C, vitamine E, biotine, coënzym Q10 en L-carnitine kan complicaties voorkomen bij acute herseninfectie met koortsstuipen of epilepsieachtige aanvallen (Omata T, 2016). Ook intraveneus magnesium kan gegeven worden voor het behandelen van koortsstuipen en epileptische aanvallen (Tan WW, 2015). Antioxidanten kunnen schade aan de hersenen voorkomen (Abuhandan M, 2013).
 

Niet te snel ingrijpen

Laat koorts zo veel mogelijk gewoon zijn werk doen, zeker als ze onder de 39 à 40°C blijft. Bij te lang aanhoudende koorts kan je (natuurlijke) koortsremmende middelen inzetten die de koorts een beetje of tijdelijk doen dalen, maar niet helemaal blokkeren, zodat de genezende effecten niet helemaal verhinderd worden.

Onderstaande natuurlijke koortsverlagende planten hebben het voordeel dat ze ook een antimicrobiële werking hebben en de weerstand tijdens infecties kunnen verhogen. Ze hebben een ontstekingsremmende werking en kunnen de hersenen en het zenuwstelsel beschermen tegen de gevolgen van een te hoge ontsteking (Shara M, 2015; Katanić J, 2016; Młynarczyk K, 2018; Mworia JK, 2019; Liu W, 2019).

Ook afkoelende baden of koelingsdekens kunnen het lichaam afkoelen, maar ze doen niets aan de oorzaak van de koorts.

Wanneer wel ingrijpen?

Uiteraard is het belangrijk om in te grijpen wanneer het lichaam de infectie of de koorts zelf niet de baas kan. Wanneer de temperatuur boven de 40°C gaat en vooral wanneer ze gepaard gaat met ernstige pijn, hevige hoofdpijn, spierspasmen of delirium, moet onmiddellijk ingegrepen worden.

Er is geen duidelijk afgebakende temperatuur die voor iedereen als (on)gevaarlijk geldt. Dat is bij iedereen anders en is afhankelijk van heel veel factoren. Raadpleeg altijd een arts bij hoge koorts en/of bij tekenen van hersenontsteking of koortsstuipen.
 

©Hilde Maris

Referenties:

1. Abuhandan M, Calik M, Taskin A, et al. The oxidative and antioxidative status of simple febrile seizure patients. J Pak Med Assoc. 2013 May;63(5):594-7.
2. Alfadhel M, Almuntashri M, Jadah RH, et al. Biotin-responsive basal ganglia disease should be renamed biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease: a retrospective review of the clinical, radiological and molecular findings of 18 new cases. Orphanet J Rare Dis. 2013 Jun 6;8:83.
3. Baumgart A, Spiczak SV, Verhoeven-Duif NM, et al. Atypical Vitamin B6 Deficiency: A Rare Cause of Unexplained Neonatal and Infantile Epilepsies. J Child Neurol. 2013 Oct 10.
4. Bellazzini MA, Howes DS. Pediatric hypocalcemic seizures: a case of rickets. J Emerg Med. 2005 Feb;28(2):161-4.
5. Burd R, Dziedzic TS, Xu Y, Caligiuri MA, Subjeck JR, Repasky EA. Tumor cell apoptosis, lymphocyte recruitment and tumor vascular changes are induced by low temperature, long duration (fever-like) whole body hyperthermia. J Cell Physiol. 1998 Oct;177(1):137-47. doi: 10.1002/(SICI)1097-4652(199810)177:1<137::AID-JCP15>3.0.CO;2-A. PMID: 9731754.
6. Cheng Y, Weng S, Yu L, et al. The Role of Hyperthermia in the Multidisciplinary Treatment of Malignant Tumors. Integr Cancer Ther. 2019 Jan-Dec;18:1534735419876345. doi: 10.1177/1534735419876345. PMID: 31522574; PMCID: PMC7242805.
7. Choi J, Koh S. Role of brain inflammation in epileptogenesis. Yonsei Med J. 2008 Feb 29;49(1):1-18. doi: 10.3349/ymj.2008.49.1.1. PMID: 18306464; PMCID: PMC2615265.
8. Chung B, Wong V. Relationship between five common viruses and febrile seizure in children. Arch Dis Child. 2007 Jul;92(7):589-93. doi: 10.1136/adc.2006.110221. Epub 2007 Feb 6. PMID: 17284480; PMCID: PMC2083759.
9. Cohen M. Turning up the heat on COVID-19: heat as a therapeutic intervention. F1000Res. 2020 Apr 24;9:292. doi: 10.12688/f1000research.23299.2. PMID: 32742639; PMCID: PMC7372531.
10. Doedée AM, Boland GJ, Pennings JL, et al. Effects of prophylactic and therapeutic paracetamol treatment during vaccination on hepatitis B antibody levels in adults: two open-label, randomized controlled trials. PLoS One. 2014 Jun 4;9(6):e98175.
11. Earn DJ, Andrews PW, Bolker BM. Population-level effects of suppressing fever. Proc Biol Sci. 2014 Jan 22;281(1778):20132570. doi: 10.1098/rspb.2013.2570. PMID: 24452021; PMCID: PMC3906934.
12. Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol. 2015 Jun;15(6):335-49. doi: 10.1038/nri3843. Epub 2015 May 15. PMID: 25976513; PMCID: PMC4786079.
13. Falup-Pecurariu O, Man SC, Neamtu ML, et al. Effects of prophylactic ibuprofen and paracetamol administration on the immunogenicity and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugated vaccine (PHiD-CV) co-administered with DTPa-combined vaccines in children: An open-label, randomized, controlled, non-inferiority trial. Hum Vaccin Immunother. 2017 Mar 4;13(3):649-660.
14. Ghadimkhani M, Saboory E, Roshan-Milani S, et al. Effect of magnesium sulfate on hyperthermia and pentylen-tetrazol-induced seizure in developing rats. Iran J Basic Med Sci. 2016 Jun;19(6):608-14.
15. Graves RC, Oehler K, Tingle LE. Febrile seizures: risks, evaluation, and prognosis. Am Fam Physician. 2012 Jan 15;85(2):149-53. PMID: 22335215.
16. Hobohm U. Fever and cancer in perspective. Cancer Immunol Immunother. 2001 Oct;50(8):391-6. doi: 10.1007/s002620100216. PMID: 11726133.
17. Hoecker CC, Kanegaye JT. First place winner. Recurrent febrile seizures: an unusual presentation of nutritional rickets. J Emerg Med. 2002 Nov;23(4):367-70.
18. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future. Postgrad Med J. 2003 Dec;79(938):672-80. PMID: 14707241; PMCID: PMC1742910.
19. Jamerson BD, Haryadi TH. The use of ibuprofen to treat fever in COVID-19: A possible indirect association with worse outcome? Med Hypotheses. 2020 Nov;144:109880. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109880. Epub 2020 May 25. PMID: 32505846; PMCID: PMC7247463.
20. Jones T, Jacobsen SJ. Childhood febrile seizures: overview and implications. Int J Med Sci. 2007 Apr 7;4(2):110-4. doi: 10.7150/ijms.4.110. PMID: 17479160; PMCID: PMC1852399.
21. Katanić J, Boroja T, Mihailović V, et al. In vitro and in vivo assessment of meadowsweet (Filipendula ulmaria) as anti-inflammatory agent. J Ethnopharmacol. 2016 Dec 4;193:627-636. doi: 10.1016/j.jep.2016.10.015. Epub 2016 Oct 6. PMID: 27721054.
22. Kleef R, Jonas WB, Knogler W, Stenzinger W. Fever, cancer incidence and spontaneous remissions. Neuroimmunomodulation. 2001;9(2):55-64. doi: 10.1159/000049008. PMID: 11549887.
23. Kurosawa S, Kobune F, Okuyama K, Sugiura A. Effects of antipyretics in rinderpest virus infection in rabbits. J Infect Dis. 1987 May;155(5):991-7. doi: 10.1093/infdis/155.5.991. PMID: 2435819.
24. Liu W, Huang S, Li Y, Zhang K, Zheng X. Suppressive effect of glycyrrhizic acid against lipopolysaccharide-induced neuroinflammation and cognitive impairment in C57 mice via toll-like receptor 4 signaling pathway. Food Nutr Res. 2019 Apr 29;63. doi: 10.29219/fnr.v63.1516. PMID: 31073286; PMCID: PMC6495270.
25. Martinvalet MN, Iten A, Stirnemann J. [Fever : to treat or not to treat ?] [Article in French] Rev Med Suisse. 2016 Oct 19;12(535):1742-1746.
26. McDaniel JR, Dewhirst MW, Chilkoti A. Actively targeting solid tumours with thermoresponsive drug delivery systems that respond to mild hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2013 Sep;29(6):501-10. doi: 10.3109/02656736.2013.819999. Epub 2013 Aug 7. PMID: 23924317.
27. Mirrasekhian E, Nilsson JLÅ, Shionoya K, et al. The antipyretic effect of paracetamol occurs independent of transient receptor potential ankyrin 1-mediated hypothermia and is associated with prostaglandin inhibition in the brain. FASEB J. 2018 Oct;32(10):5751-5759. doi: 10.1096/fj.201800272R. Epub 2018 May 8. PMID: 29738273.
28. Młynarczyk K, Walkowiak-Tomczak D, Łysiak GP. Bioactive properties of Sambucus nigra L. as a functional ingredient for food and pharmaceutical industry. J Funct Foods. 2018 Jan;40:377-390. doi: 10.1016/j.jff.2017.11.025. Epub 2017 Dec 22. PMID: 32362939; PMCID: PMC7185606.
29. Mworia JK, Kibiti CM, Ngugi MP, Ngeranwa JN. Antipyretic potential of dichloromethane leaf extract of Eucalyptus globulus (Labill) and Senna didymobotrya (Fresenius) in rats models. Heliyon. 2019 Dec 7;5(12):e02924. doi: 10.1016/j.heliyon.2019.e02924. PMID: 31853510; PMCID: PMC6911989.
30. Omata T, Fujii K, Takanashi J, et al. Drugs indicated for mitochondrial dysfunction as treatments for acute encephalopathy with onset of febrile convulsive status epileptics. J Neurol Sci. 2016 Jan 15;360:57-60.
31. Özkale Y, Erol İ, Kılıçarslan B, et al. Serum vitamin B12, folic acid, and homocysteine levels in children with febrile seizure. Turk J Pediatr. 2015 Jul-Aug;57(4):345-52.
32. Prymula R, Siegrist CA, Chlibek R, et al. Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reactions and antibody responses in children: two open-label, randomised controlled trials. Lancet. 2009 Oct 17;374(9698):1339-50.
33. Repasky EA, Evans SS, Dewhirst MW. Temperature matters! And why it should matter to tumor immunologists. Cancer Immunol Res. 2013 Oct;1(4):210-6. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0118. PMID: 24490177; PMCID: PMC3904378.
34. Ryan M, Levy MM. Clinical review: fever in intensive care unit patients. Crit Care. 2003 Jun;7(3):221-5. doi: 10.1186/cc1879. Epub 2003 Mar 8. PMID: 12793871; PMCID: PMC270667.
35. Schulman CI, Namias N, Doherty J, Manning RJ, Li P, Elhaddad A, Lasko D, Amortegui J, Dy CJ, Dlugasch L, Baracco G, Cohn SM. The effect of antipyretic therapy upon outcomes in critically ill patients: a randomized, prospective study. Surg Infect (Larchmt). 2005 Winter;6(4):369-75. doi: 10.1089/sur.2005.6.369. Erratum in: Surg Infect (Larchmt). 2010 Oct;11(5):495. Li, Pam [corrected to Li, Pamela]; Alhaddad, Ahmed [corrected to Elhaddad, Ahmed]. PMID: 16433601.
36. Shara M, Stohs SJ. Efficacy and Safety of White Willow Bark (Salix alba) Extracts. Phytother Res. 2015 Aug;29(8):1112-6. doi: 10.1002/ptr.5377. Epub 2015 May 22. PMID: 25997859.
37. Spirer Z, Koren L, Finkelstein A, et al. Prevention of febrile seizures by dietary supplementation with N-3 polyunsaturated fatty acids. Med Hypotheses. 1994 Jul;43(1):43-5.
38. Tan WW, Chan DWS, Lee JH, et al. Use of Magnesium Sulfate Infusion for the Management of Febrile Illness-Related Epilepsy Syndrome: A Case Series. Child Neurol Open. 2015 Mar 23;2(1):2329048X14550067.
39. Wysocki J, Center KJ, Brzostek J, et al. A randomized study of fever prophylaxis and the immunogenicity of routine pediatric vaccinations. Vaccine. 2017 Apr 4;35(15):1926-1935.