Medisch ‘onverklaarbare’ klachten

Chronische ‘onverklaarbare’ klachten

Steeds meer mensen hebben last van chronische ‘onverklaarbare’ klachten die overeenkomen met de symptomen van de ziekte van Lyme. Bij veel van deze patiënten wordt lyme uitgesloten op basis van een negatieve borreliose test. Ook andere gangbare diagnostische testen en bloedonderzoek brengen vaak weinig of niets aan het licht.

Mensen met chronische klachten – al dan niet gediagnosticeerd als de ziekte van Lyme – worden soms jarenlang behandeld met antibiotica, ontstekingsremmers, pijnstillers, antidepressiva en andere medicijnen, zonder beter te worden.

Chronische lyme of post-lymesyndroom

Er is veel discussie over de oorzaak en de behandeling van chronische lyme of post-lymesyndroom en vooral over het onderscheid tussen de twee, dat niet altijd duidelijk is.

Post-lymesyndroom is een syndroom van aanhoudende of terugkerende klachten – vooral vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, mentale problemen en functieverlies – na een ‘succesvolle’ antibioticabehandeling van Borrelia infectie (na een diagnose gebaseerd op de aanwezigheid van erythema migrans). Bij post-lymesyndroom worden geen Borrelia bacteriën meer gevonden.

Chronische lyme wordt toegeschreven aan aanhoudende infectie met (hardnekkige of resistente) Borrelia bacteriën, met als gevolg chronische inflammatie en/of auto-immuniteit.

Meer dan borreliose

De klassieke visie dat één bepaald micro-organisme (zoals Borrelia burgdorferi) één bepaald ziektebeeld (zoals de ziekte van Lyme) veroorzaakt, is nog altijd het heersende model in de medische wereld. Hoewel in veel gevallen na een tekenbeet inderdaad Borrelia bacteriën in het bloed aanwezig zijn, kan een teek ook veel andere micro-organismen overdragen. Men begint daarom meer en meer te zoeken naar mogelijke ‘bijkomende’ infecties om chronische lyme of post-lymesyndroom te verklaren.

De aanwezigheid van andere door teken overgebrachte bacteriën verklaart echter niet waarom behandeling met antibiotica niet doeltreffend is. De antibiotica zouden ook de andere bacteriën moeten vernietigen en op zijn minst tijdelijk de klachten moeten verbeteren.

Chronische ontsteking

De belangrijkste reden waarom sommige mensen met de ziekte van Lyme (of andere infectieziekten) niet genezen, is chronische ontsteking als gevolg van verschillende factoren, die er samen voor zorgen dat klachten aanhouden en vaak na verloop van tijd steeds erger worden. De onderliggende oorzaken van chronische ontstekingsziekte zijn bij iedereen anders, maar meestal is er sprake van verschillende, elkaar overlappende en elkaar versterkende factoren. Bij patiënten met chronische ‘onverklaarbare’ klachten moeten al deze factoren onderzocht worden om een individuele behandeling op maat op te starten, in plaats van voor iedereen hetzelfde gangbare behandelprotocol te volgen.

Multisysteem infectieziekte syndroom

Dr. Richard Horowitz, een Amerikaanse lymespecialist, ontwikkelde een multifactorieel model voor de diagnose en behandeling van chronische ziekte op basis van zestien elkaar overlappende bronnen van chronische ontsteking. Hij noemde dit het Multiple Systemic Infectious Disease Syndrome (MSIDS) of het multisysteem infectieziekte syndroom (Horowitz RI, 2018; Horowitz RI, 2019).

Deze factoren omvatten zowel de oorzaken van chronische inflammatie als de gevolgen van inflammatie, die er samen voor zorgen dat men chronisch ziek wordt (en blijft) wanneer ze niet allemaal aangepakt worden (zie kader).

Het multisysteem infectieziekte syndroom is een complex van symptomen van de ziekte van Lyme en andere door teken overgebrachte infecties die niet alleen een gevolg zijn van infectie met Borrelia burgdorferi (die als de veroorzaker van lyme beschouwd wordt), maar ook van andere bacteriële, virale, parasitaire en schimmelinfecties, immunologische stoornissen, chronische inflammatie, toxische stoffen, allergieën, voedingstekorten, enzymdeficiënties, mitochondriale disfunctie, een verstoord autonoom zenuwstelsel, hormonale stoornissen, psychische stoornissen, slaapstoornissen, maagdarmaandoeningen, een slechte leverwerking, chronische pijnsyndromen, een gebrek aan beweging en het gebruik van immuunverstorende medicijnen (onder andere antibiotica en ontstekingsremmers).

Dr. Horowitz evalueerde al deze factoren bij tweehonderd patiënten bij wie de diagnose van de ziekte van Lyme officieel bevestigd was aan de hand van erythema migrans en/of een positieve Borrelia test. Al deze patiënten hadden chronische of terugkerende klachten, ondanks behandeling met antibiotica.

Multifactoriële oorzaken van chronische ontstekingsziekte
Het multisysteem infectieziekte syndroom (Dr. Richard Horowitz)

Infecties             

Verstoorde immuniteit  

Chronische inflammatie (ontsteking)      

Allergie of overgevoeligheid       

Te veel toxische stoffen en/of een slechte detoxificatie 

Gebrek aan nutriënten, enzymdeficiënties          

Mitochondriale disfunctie           

Psychische stoornissen 

Neurologische stoornissen         

Hormonale stoornissen

Slaapstoornissen             

Verstoring van het autonoom zenuwstelsel        

Maagdarmaandoeningen            

Leverschade, slechte leverfunctie, verhoogde leverenzymen      

Chronische pijnsyndromen         

Gebrek aan beweging, deconditioneringssyndroom        

 

Percentage van patiënten met chronische lyme of post-lymesyndroom met immuun- en ontstekingsstoornissen

Infecties

Bij mensen met chronische klachten is heel vaak sprake van virale, bacteriële, parasitaire en/of schimmelinfecties (zie kader). Sommige van deze micro-organismen kunnen overgedragen zijn door teken, maar ook door muggen, vlooien, luizen, mijten en spinnen en via alle andere manieren van besmetting.

Alle patiënten in deze groep (100%) hadden sporen van blootstelling aan een of meer infecties en werden behandeld voor borreliose of voor verschillende bijkomende infecties.

Infecties worden standaard behandeld met antibiotica, antivirale medicijnen, antiparasitaire en antischimmelmedicatie. Het probleem met farmaceutische antimicrobiële medicijnen is dat ze het immuunsysteem ontregelen en de weerstand tegen infecties nog meer verlagen, onder andere door het verstoren van het microbieel evenwicht in heel het lichaam (vooral de darmflora) en door het verstoren van de aanmaak en activiteit van witte bloedcellen en andere immuuncellen die belangrijk zijn voor het bestrijden van infecties (Rafii F, 2008; Benoun JM, 2016).

Antimicrobiële medicijnen kunnen ook andere ongewenste effecten hebben, zoals hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn, neurologische complicaties, vermoeidheid, zwakte, slaapstoornissen, psychische klachten, maagdarmklachten en leverschade. Dat zijn allemaal symptomen die vaak voorkomen bij mensen met chronische ‘onverklaarbare’ klachten. Deze klachten worden meestal niet als een gevolg van de medicatie herkend en worden vaak onnodig behandeld met nog meer medicijnen (Zareifopoulos N, 2017).

Bovendien worden niet alleen bacteriën, maar ook virussen, parasieten en schimmels na een tijd resistent tegen de medicatie. Dat betekent dat bijkomende infecties of latere infecties steeds moeilijker te behandelen zijn.

Infecties kunnen alleen doeltreffend bestreden worden door het eigen immuunsysteem optimaal te ondersteunen met voeding en leefstijl en indien nodig met natuurlijke antimicrobiële stoffen (zie artikels op pagina 34 en 38).

De conventionele behandeling van infecties levert een belangrijke bijdrage aan chronische klachten

Verstoorde immuniteit

Bijna drie vierde van de patiënten in dit onderzoek (72,5%) had een verstoord immuunsysteem, vooral auto-immuniteit (het beschadigen van eigen cellen en weefsels door het immuunsysteem) en een verlaagde weerstand (een gebrek aan antilichamen in respons op infectie of vaccinatie).

Het is belangrijk om het immuunsysteem te moduleren, zodat het ziekteverwekkende micro-organismen efficiënt kan vernietigen en verwijderen, zonder gezonde cellen en weefsels te beschadigen. Dat kan alleen met voeding en voedingsstoffen (zie artikel op pagina 34). Er zijn geen medicijnen die het immuunsysteem optimaal moduleren.

Nutriënten die het immuunsysteem moduleren

Chronische inflammatie

Meer dan 69% van de patiënten had ontsteking in het lichaam, die aangetoond werd aan de hand van de aanwezigheid van verschillende ontstekingsmarkers in het bloed, zoals inflammatoire cytokinen (interleukinen, tumor necrose factor-alfa), inflammatoire chemokinen, erythrocyt bezinkingssnelheid (BSE), C-reactief proteïne (CRP), humane transformerende groeifactor bèta 1 (TGFB1), complement component 3a (C3a), complement component 4a (C4a) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).

Ontsteking is een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem. Ontstekingsfactoren zoals interleukinen, interferon en tumor necrose factor-alfa activeren verschillende genen, eiwitten, enzymen en signaalstoffen die er samen voor zorgen dat immuuncellen, zoals witte bloedcellen, snel naar de plaats van de schade geraken, zodat ziekteverwekkers onschadelijk gemaakt kunnen worden of beschadigde weefsels afgebroken kunnen worden. Ontstekingsfactoren activeren niet alleen immuuncellen en ontstekingsreacties, maar stimuleren ook de aanmaak van stikstof- en zuurstofradicalen (oxidatieve stress) om pathogenen te vernietigen.

Wanneer de oorzaak van ontsteking verwijderd is, wordt inflammatie gestopt door ontsteking opheffende factoren. Dat wordt door het lichaam zelf geregeld, op voorwaarde dat er voldoende antioxidanten en ontstekingsremmende factoren aanwezig zijn. Wanneer dit zelfregulerende proces verstoord wordt, ontstaat chronische inflammatie en oxidatieve stress en worden ook gezonde cellen en weefsels beschadigd.

Mogelijke gevolgen van chronische inflammatie

Oorzaken van chronische inflammatie

Ontstekingsremmende factoren

De behandeling van zelf-ontsteking en auto-immuniteit wordt uitgebreid besproken in PlaceboNocebo 52.

Zware metalen toxiciteit

Ongeveer 85% van de onderzochte patiënten had verhoogde bloedwaarden van een of meer zware metalen: lood (79,5%), kwik (68%), cadmium (15%), aluminium (12,5%) en arsenicum (2,5%).

Opstapeling van zware metalen wordt vooral gelinkt aan het ontstaan van immunologische, neurologische, neurodegeneratieve, neuromusculaire en psychische aandoeningen, maar ook aan osteoporose, artrose, lever- en nierziekten en kanker (Jaishankar M, 2014; Oshawa M, 2009; Chen P, 2016; Mitra J, 2014).

Mogelijke gevolgen van te veel zware metalen

Nutriënten die de opname van zware metalen remmen, de uitscheiding verhogen en/of de toxische effecten ervan verminderen

Zware metalen worden besproken in PlaceboNocebo 46.

Schimmels

Schimmelinfecties, zoals candida albicans infecties, worden vaak verkeerd gediagnosticeerd als chronisch vermoeidheidssyndroom, spier- en gewrichtsklachten, fibromyalgie, depressie, angststoornissen en andere psychische klachten.

Schimmels voeden zich met suikers. Door koolhydraten te fermenteren kunnen ze zich vermenigvuldigen. Wanneer de darmflora gezond is, houden de darmbacteriën de groei van schimmels in bedwang (bepaalde bacteriën voeden zich met schimmels). Wanneer de darmflora verstoord is, kunnen Candida albicans en andere schimmels beginnen te woekeren en schadelijk worden. Candida albicans kan de slijmvlieslaag van de darmwand beschadigen, erdoorheen dringen en zich via het bloed verspreiden.

Als het immuunsysteem goed functioneert, wordt candida efficiënt weggewerkt en blijft de schade beperkt, maar als het immuunsysteem verzwakt is (wat meestal het geval is bij een verstoorde darmflora), kan candida plaatselijke of systemische infecties (in heel het lichaam) veroorzaken.

Candida albicans maakt tijdens het fermenteren van glucose een aantal toxische bijproducten aan, zoals acetaldehyde. Deze bijproducten kunnen uiteenlopende klachten en symptomen veroorzaken, zoals vermoeidheid en psychische problemen. Schimmels produceren ook de zogenaamde mycotoxinen, zoals gliotoxine, trichothecenen, ochratoxinen en aflatoxinen). Mycotoxinen onderdrukken het immuunsysteem.

Van de patiënten die getest werden op schimmels had 71,4% verhoogde waarden van een of meer schimmels en schimmeltoxinen (100% gliotoxinen, 76,9% trichothecenen, 69% ochratoxinen en 52% aflatoxinen).

Factoren die bijdragen aan schimmelinfecties

Nutriënten met een antischimmelwerking

Schimmelinfectie (Candida albicans) wordt besproken in PlaceboNocebo 7.

Toxische stoffen

Toxische stoffen zoals pesticiden, asbest, fijnstof, bisfenol A en ftalaten dragen bij aan chronische ontstekingsziekte en chronische ‘onverklaarbare’ klachten (Sears ME, 2012; Gangemi S, 2016).

Te veel toxische stoffen - en een slechte detoxificatie - beschadigen en verstoren de werking van de hersenen en het zenuwstelsel (neurotoxisch), het hormonaal systeem (endocrinotoxisch), het immuunsysteem (immunotoxisch), cellen en weefsels, organen, de darmwand, spieren, botten, gewrichten, bloedcellen, mitochondriën, DNA, enz.

Opstapeling van schadelijke of toxische stoffen – en een slechte werking van het detoxificatiesysteem – ligt aan de basis van uiteenlopende ziektebeelden, ook van immuunziekten, spier- en gewrichtsklachten en chronische vermoeidheid. Het vermogen van het lichaam om giftige stoffen af te breken en te verwijderen is deels genetisch bepaald, maar wordt heel sterk beïnvloed door voeding en leefstijl.

Er zijn geen medicijnen die de detoxificatie ondersteunen, maar alle medicijnen belasten het detoxificatiesysteem, omdat ze er zelf door afgebroken moeten worden. De enige manier om voor een vlotte afbraak en verwijdering van toxische stoffen te zorgen, is door middel van de juiste voeding en voedingsstoffen.

Belangrijke stoffen voor de detoxificatie

Het detoxificatiesysteem en het effect van voeding & voedingsstoffen wordt besproken in PlaceboNocebo 38.

Allergie & overgevoeligheid

Maar liefst 81,5% van de deelnemers in deze studie had een vorm van allergie: 56% was allergisch voor medicijnen, 45% voor bepaalde voedingsmiddelen, 21,5% voor stoffen in de omgeving (bv. pollen, huisstofmijt, dierenharen, …) en 6% werd geclassificeerd onder ‘andere allergieën’.

Allergie is een overdreven respons van het immuunsysteem op een (onschuldige) stof in de voeding of omgeving (een allergeen). De voornaamste allergenen zijn pollen, huidschilfers van dieren, huisstofmijt, tarwe, koemelk, pinda’s, eieren, schaaldieren en soja, maar in principe kan men allergisch worden voor alles.

De typische symptomen van allergie, zoals huiduitslag, maagdarmklachten, ademhalingsproblemen en gezwollen ogen, worden meestal wel herkend als allergische reacties, maar er zijn ook andere, niet-typische symptomen die men niet meteen linkt aan allergie (zie kader). Verschillende lyme-achtige symptomen, zoals hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn, gewrichtspijn en psychische klachten, kunnen het gevolg zijn van allergie.

De allergenen zelf zijn niet de boosdoeners, wel een verstoord immuunsysteem, vooral als gevolg van een verstoorde darmflora, een beschadigde darmwand (lekke darm) en een gebrek aan ontstekingsremmende stoffen. Alle factoren die hieraan bijdragen, zijn onrechtstreekse oorzaken van allergie.

Het herstellen van de darmwand en de darmflora is een van de belangrijkste aspecten van de behandeling van allergie.

Typische symptomen van allergie

Niet-typische symptomen van allergie

Mogelijke oorzaken van allergie & factoren die bijdragen aan het ontstaan van allergie

Belangrijke nutriënten voor het behandelen van allergie

De behandeling van allergie wordt besproken in PlaceboNocebo 26.

Meervoudige chemische overgevoeligheid

Meervoudige chemische overgevoeligheid is een complex ziektebeeld dat ontstaat door blootstelling aan verschillende schadelijke stoffen in de omgeving (chemicaliën, pesticiden, zware metalen, oplosmiddelen, …) in concentraties die veel lager zijn dan de grenswaarden die als toxisch beschouwd worden.

Heel veel van de (talrijke) klachten die aan dit ziektebeeld gelinkt worden, komen overeen met de symptomen van chronische lyme en post-lymesyndroom, maar ook van andere chronische ‘onverklaarbare’ klachten zoals chronisch vermoeidheidssyndroom en fibromyalgie: hoofdpijn, vermoeidheid, spierpijn, gewrichtspijn, immuunstoornissen, allergie, maagdarmklachten, huidziekten, ademhalingsziekten, mentale en psychische klachten, neurologische aandoeningen, … (Rossi S, 2018).

Blootstelling aan chemische stoffen (in de omgeving, in voeding, in drinkwater, in de lucht, in medicijnen, …) verstoort de stressrespons, de reactie van het lichaam op stressfactoren die geregeld wordt door de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (cortisol) en het sympathisch zenuwstelsel (adrenaline) (Michael Caudle W, 2016).

De extreme toename van de hoeveelheid chemicaliën waar de mens elke dag aan blootgesteld wordt, loopt parallel met de stijging van het aantal ‘onverklaarbare’ klachten. De gevoeligheid hiervoor wordt beïnvloed door alle factoren die de hypothalamus-hypofyse-bijnier as ontregelen en die de stressrespons en de aanmaak van cortisol verstoren (zie verder).

Gebrek aan nutriënten

Drie vierde (76%) van de patiënten in dit onderzoek had een gebrek aan bepaalde voedingsstoffen of enzymen. Vooral een gebrek aan jodium (18%), zink (18%), magnesium (16%) en koper (7%) kwam vaak voor. Deze mineralen zijn belangrijk voor het immuunsysteem, voor het antioxidantsysteem, voor de detoxificatie, voor het zenuwstelsel en voor de aanmaak van hormonen.

Meer dan de helft van de deelnemers (52,5%) had een gewijzigde vorm van het enzym MTHFR (methyleentetrahydrofolaat reductase) dat nodig is voor de activatie van foliumzuur.

Actief foliumzuur (methyltetrahydrofolaat, MTHF) is niet alleen nodig voor de aanmaak van DNA, voor gezonde genen, voor celdeling en groei, maar ook voor een gezond zenuwstelsel, voor de aanmaak van rode bloedcellen, voor de aanmaak van de zwavelhoudende aminozuren cysteïne, taurine en glutathion en voor de detoxificatie van giftige stoffen.

MTHFR heeft vitamine B2 nodig om te werken. Een gebrek aan B2 verlaagt de activiteit van het enzym.

Bij mensen met een genetische variant (polymorfisme) van het gen dat nodig is voor de aanmaak van het enzym, werkt MTHFR minder goed, waardoor foliumzuur niet goed omgezet wordt in actief foliumzuur. Deze mensen hebben meer foliumzuur nodig om het enzym te stabiliseren of meer vitamine B2 om het enzym te activeren.

Foliumzuur wordt besproken in PlaceboNocebo 19.

Mitochondriale disfunctie

De mitochondriën zijn de onderdelen van de cellen die energie aanmaken. In de mitochondriën wordt ATP aangemaakt uit de afbraakproducten van koolhydraten, vetten en eiwitten. ATP (adenosine trifosfaat) is de energiemolecule die noodzakelijk is voor elk proces in het lichaam.

Mitochondriën zijn heel gevoelig voor beschadiging door oxidatieve stress en inflammatie. Wanneer de mitochondriën beschadigd zijn, werken ze niet meer optimaal of sterven ze af, waardoor een gebrek aan energie in de cel ontstaat. Dat wordt mitochondriale disfunctie genoemd. Het is een belangrijke onderliggende factor bij alle chronische aandoeningen, waaronder chronische infecties, auto-immuniteit, chronische vermoeidheid, spierziekten, neurologische en psychische aandoeningen (Nicolson GL, 2014).

Mitochondriale disfunctie veroorzaakt niet alleen een gebrek aan energie in de cellen zelf, maar ook een algemeen gebrek aan energie, een slechte conditie, snel moe worden en slecht herstellen na lichamelijke inspanningen. 62% van de mensen met mitochondriale disfunctie is vermoeid en 32% is ernstig vermoeid (Gorman GS, 2015).

Een gebrek aan energie in de spieren veroorzaakt lichamelijke vermoeidheid, spierpijn, spierafbraak en spierzwakte. Een gebrek aan energie in de hersenen is gelinkt aan mentale vermoeidheid, psychische klachten, achteruitgang van het geheugen en de verstandelijke functies, depressie en neurodegeneratie.

Een gebrek aan energie in immuuncellen verlaagt de immuniteit en veroorzaakt chronische inflammatie. Mitochondriale disfunctie draagt bij aan een verzwakte weerstand tegen infecties, een verlaagde activiteit van T-cellen en een verlaagde aanmaak van immuunstoffen zoals interferon. Aan de andere kant is het een belangrijke factor in het ontstaan van auto-immuniteit, chronische ontstekingen en chronische pijnsyndromen (West AP, 2017; Haas RH, 2019).

Van de mensen met chronische lyme of post-lymesyndroom in dit onderzoek had 7,5% tekenen van mitochondriale disfunctie. Dat werd vastgesteld aan de hand van het verbeteren van de klachten door suppletie met zogenaamde mitochondriale nutriënten, zoals coënzym Q10, carnitine, fosfolipiden en ribose.

Factoren die bijdragen aan mitochondriale disfunctie

Factoren die de functie van de mitochondriën herstellen

Mitochondriale disfunctie wordt besproken in PlaceboNocebo 19.

Psychische aandoeningen

Maar liefst 88,5% van de mensen in dit onderzoek had een of meerdere psychische symptomen, vooral depressie (77%) en angst (67%), maar ook posttraumatisch stress syndroom (5,5%) en obsessief compulsieve stoornis (2%) of andere psychologische klachten (4,5%) kwamen voor.

Psychische symptomen kunnen het gevolg zijn van chronische ontsteking in de hersenen en het centraal zenuwstelsel door de aanhoudende infectie met Borrelia bacteriën (Bransfield RC, 2012), maar ook van alle andere factoren die bijdragen aan chronische inflammatie (zie boven).

De natuurlijke preventie en behandeling van depressie en angststoornissen wordt besproken in PlaceboNocebo 37.

Neurologische stoornissen

Bijna iedereen (95%) had minstens één neurologische klacht, zoals hoofdpijn, zenuwschade, zenuwpijn en achteruitgang van het geheugen en de verstandelijke functies.

Een klein percentage (2,5%) had chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie. Bij deze vorm van zenuwschade wordt het beschermend omhulsel rond zenuwcellen (myeline) afgebroken door een overdreven immuun- en ontstekingsreactie, vooral in de zenuwen van de armen en benen. Het gaat gepaard met gevoelsstoornissen (tintelingen, gevoelloosheid, pijn) en krachtverlies.

Ook multiple sclerose, epilepsieachtige aanvallen en parkinsonachtige symptomen kwamen bij enkele deelnemers voor (1 tot 1,5%).

Neurologische klachten zijn vooral het gevolg van de beschadiging van het zenuwstelsel door de aanhoudende ontsteking (Skaper SD, 2018; Lurie DI, 2018). Dat komt niet alleen voor bij chronische lyme of post-lymesyndroom, maar bij alle soorten infecties en alle chronische vormen van ontsteking.

De belangrijkste factor in het voorkomen of behandelen van neurologische stoornissen is het remmen van overmatige inflammatie en oxidatieve stress (zie boven).

Multiple sclerose wordt besproken in PlaceboNocebo 10
Parkinson in PlaceboNocebo 24
en epilepsie komt uitgebreid aan bod in PlaceboNocebo 42.

Chronische stress

De hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HHB-as) speelt een belangrijke rol bij het regelen van de immuunreactie tegen micro-organismen. Activatie van de HHB-as verhoogt de aanmaak van corticosteroïden (cortisol) door de bijnieren. Corticosteroïden zorgen ervoor dat bepaalde immuuncellen zoals macrofagen ziekteverwekkende micro-organismen, antigenen, cellulair afval en andere mogelijk schadelijke stoffen beter kunnen afbreken. Aan de andere kant onderdrukken corticosteroïden immuun- en ontstekingsreacties, onder andere door de aanmaak van ontstekingsfactoren en de activiteit van T-cellen en B-cellen af te remmen. Cortisol is dus nodig voor het verwijderen van micro-organismen zoals Borrelia bacteriën en om te voorkomen dat een overdreven ontstekingsreactie ook gezonde cellen beschadigt (Webster JI, 2004; Silverman MN, 2013).

Bij langdurige of overmatige activatie van de HHB-as en een chronisch verhoogde aanmaak van cortisol, worden cellen en weefsels ongevoelig voor de werking van cortisol, ondanks normale of verhoogde bloedwaarden van cortisol (cortisolresistentie). In ernstige gevallen zijn ook de bijnieren niet goed meer in staat om cortisol aan te maken (gebrek aan cortisol). Dat betekent dat aan de ene kant schadelijke micro-organismen of antigenen minder goed verwijderd worden en aan de andere kant overmatige ontsteking niet geremd wordt (Silverman MN, 2013).

De HHB-as wordt geactiveerd door elke factor die een belasting vormt voor het lichaam en die het metabolisme ‘uit evenwicht brengt’ (een stressor of stressfactor). Er zijn heel veel verschillende vormen van stress, die allemaal de HHB-as – in mindere of meerdere mate – activeren en bijdragen aan cortisolresistentie (zie kader).

Een gebrek aan cortisol of cortisolresistentie wordt gelinkt aan vermoeidheid, zwakte, spier- en gewrichtspijn, een verhoogde vatbaarheid voor infecties, auto-immuniteit, allergie, depressie, mentale klachten, enz. Veel van deze klachten ziet men bij chronische vermoeidheid, fibromyalgie en burn-out (Heim C, 2000; Fries E, 2005; Nijhof SL, 2014).

De hypothalamus-hypofyse as regelt ook de aanmaak en de activiteit van andere hormonen, zoals de geslachtshormonen en schildklierhormoon, die belangrijk zijn voor heel het metabolisme, de immuniteit, mentale en fysieke energie, de werking van het zenuwstelsel, de spieren, de botten, enz. Bij langdurige overmatige activatie van de HHB-as door chronische stress wordt de aanmaak van andere hormonen verstoord (Ranabir S, 2011; Cremaschi GA, 2000).

Bijna iedereen (97,5%) van de patiënten in dit onderzoek had minstens één hormonale stoornis. 72% had een verstoorde bijnierwerking, 60,5% had een verstoorde schildklierwerking, 41% had een gebrek aan geslachtshormonen, 37% had een gebrek aan DHEA (dehydroepiandrosteron) en 1,5% had een gebrek aan pregnenolon. DHEA en pregnenolon zijn de voorlopers van steroïdhormonen en geslachtshormonen.

De meeste mensen (68%) hadden ook een gebrek aan vitamine D, een heel belangrijk hormoon voor de immuniteit.

Stressfactoren die de HHB-as activeren

Symptomen van een gebrek aan cortisol of cortisolresistentie

Factoren die de HHB-as ontregelen & cortisolresistentie kunnen veroorzaken

Factoren die de HHB-as ondersteunen

Gebrek aan cortisol en de link tussen chronische stress & vermoeidheid wordt besproken in PlaceboNocebo 29.
Chronische stress zal uitgebreid aan bod komen in PlaceboNocebo 68 (juli/augustus 2023).

Slaapstoornissen

De meeste patiënten met chronische lyme of post-lymesyndroom in dit onderzoek (98%) hadden een of meer slaapproblemen, vooral slapeloosheid, moeite om in slaap te vallen of vaak wakker worden ’s nachts, maar ook te lang slapen en slaperigheid overdag.

Virale, bacteriële, parasitaire en schimmelinfecties verstoren het dag-nachtritme en wijzigen het slaappatroon. Ze verhogen het aantal tijd dat men doorbrengt in de niet-REM-slaap, maar deze slaap wordt onderbroken (gefragmenteerd). Ze verlagen de duur van de REM-slaap. Dat is vermoedelijk een mechanisme dat ervoor zorgt dat er meer lichaamswarmte geproduceerd wordt en minder warmte verloren gaat. Dat is nodig voor het opwekken van koorts, zodat pathogenen sneller verwijderd kunnen worden en zich niet kunnen vermenigvuldigen (Imeri L, 2009).

Infectie en een verhoogde immuun- en ontstekingsrespons zorgt ervoor dat je meer slaapt, maar dat je slaap vaak onderbroken wordt (Besedovsky L, 2019). Wanneer een infectie niet efficiënt bestreden wordt en de aanmaak van ontstekingsfactoren (inflammatoire cytokinen) chronisch verhoogd is, kunnen chronische slaapstoornissen ontstaan.

Een gebrek aan slaap kan op zijn beurt de immuniteit verlagen en chronische inflammatie veroorzaken. Het verergert symptomen zoals pijn, vermoeidheid en depressie (Ranjbaran Z, 2007; Irwin MR, 2018).

Voor het behandelen van slaapstoornissen moeten de onderliggende oorzaken aangepakt worden. Voedingssupplementen zoals valeriaan, citroenmelisse, passiebloem, tryptofaan of theanine kunnen tijdelijk ondersteuning bieden.

Factoren die slaapstoornissen kunnen veroorzaken

Factoren die slaapstoornissen kunnen verbeteren

Verstoorde werking van het autonoom zenuwstelsel

Aanhoudende infectie of ontsteking kan het autonoom zenuwstelsel beschadigen en een vorm van polyneuropathie veroorzaken, waarbij zowel het centraal zenuwstelsel (de hersenen en het ruggenmerg), het perifeer zenuwstelsel (gevoelszenuwen, bewegingszenuwen) en het enterisch zenuwstelsel (zenuwen in het spijsverteringsstelsel en de blaas) aangetast kunnen zijn. Stoornissen van het autonoom zenuwstelsel kunnen klachten veroorzaken zoals aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, lage bloeddruk, flauwvallen, angst, hartkloppingen, problemen met het geheugen en de verstandelijke functies, een verstoorde thermoregulatie, niet kunnen zweten of juist overmatig zweten, opvliegers of koude rillingen, misselijkheid, overgeven, constipatie en blaasproblemen.

Een autonome stoornis die soms voorkomt tijdens of na een infectie is posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS). POTS wordt gekenmerkt door een abnormale verhoging van de hartslag (tachycardie) als men vanuit een liggende of zittende houding rechtop staat. Men voelt zich vaak duizelig, licht in het hoofd, wazig of slap. Soms gaat dit gepaard met een plotse daling van de bloeddruk (orthostatische hypotensie)

Bijna de helft (41,5%) van de patiënten met chronische lyme of post-lymesyndroom in dit onderzoek had in mindere of meerdere mate een stoornis van het autonoom zenuwstelsel en/of POTS.

Behalve door infectie en chronische inflammatie kan het autonoom zenuwstelsel ook beschadigd of verstoord worden door auto-immuniteit, een chronische hoge bloedsuikerspiegel (diabetes), een gebrek aan vitamine B12, B6, B1, foliumzuur en choline, een gebrek aan carnitine, een gebrek aan vitamine D, te veel toxische stoffen (neurotoxines) en alcoholisme (Vernino S, 2018, Hammi C, 2019; Blitshteyn S, 2017; Öner T, 2014; Beitzke M, 2002; Wadhwania R, 2017).

Posturaal orthostatisch tachycardie syndroom wordt ook gelinkt aan vaccinatie, vooral aan het HPV-vaccin (tegen infectie met humaan papillomavirus, ter preventie van baarmoederhalskanker)(Blitshteyn S, 2018).

Factoren die het autonoom zenuwstelsel kunnen beschadigen

Factoren die het autonoom zenuwstelsel beschermen

Autonome disfunctie komt uitgebreider aan bod in PlaceboNocebo 61.

Maagdarmaandoeningen

Maagdarmaandoeningen - zoals glutenintolerantie, coeliakie, inflammatoire darmziekten, prikkelbare darm, lekke darm, darmparasieten en schimmelinfecties – kunnen chronische inflammatie veroorzaken.

De meeste patiënten (79,5%) met chronische klachten in dit onderzoek hadden een of meer maagdarmaandoeningen, vooral Candida infectie (21,5%), parasieten (17,5%), gastro-oesofageale reflux (18,5%), Helicobacter pylori infectie (8,5%), lekke darm (7,5%), glutenintolerantie (5%) en coeliakie (5%).

Al deze aandoeningen worden gelinkt aan een verstoorde darmflora, een belangrijke oorzaak van een verstoorde immuniteit.

De oorzaken en gevolgen van een verstoorde darmflora - en herstellen van een verstoorde darmflora met de juiste voeding - worden uitgebreid besproken in PlaceboNocebo 57.

Leverschade, slechte leverfunctie

Chronische inflammatie, al dan niet veroorzaakt door infectie, kan de lever beschadigen en de werking van de lever verstoren. 74% van de patiënten met chronische klachten in dit onderzoek had een of meer verhoogde leverenzymen. Bij 45% was aspartaat aminotransferase (AST) verhoogd, bij 52% alanine aminotransferase (ALT) en bij 18% alkalische fosfatase.

Transaminasen zijn enzymen die nodig zijn voor de aanmaak van aminozuren en eiwitten. Wanneer de lever beschadigd is, kunnen ze vrijkomen in het bloed. Verhoogde waarden van deze enzymen in het bloed zijn een aanwijzing voor leverschade.

Ook bilirubine was verhoogd bij 23,5% van de patiënten. Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine (het eiwit dat zuurstof in het bloed vervoert). Bilirubine geeft de stoelgang een bruine kleur. Opstapeling van bilirubine in het bloed veroorzaakt geelzucht. Het is een teken dat de lever niet goed werkt.

Een van de oorzaken van lever- en galblaasaandoeningen is het gebruik van antibiotica. Behandeling van lyme met ceftriaxon veroorzaakt galstuwing, geelzucht, galstenen en verhoogde bloedwaarden van bilirubine en leverenzymen. Wanneer tegelijkertijd 600 mg alfa-liponzuur en 100 mg glutathion (of 0,6 tot 2,4 gram intraveneus glutathion) per dag wordt gegeven, wordt dit volledig voorkomen (Puri BK, 2015).

Oorzaken van leverschade

Nutriënten die de lever beschermen

Leverschade als oorzaak van chronische aandoeningen wordt uitgebreid besproken in PlaceboNocebo 38.

Chronische pijnsyndromen

De meeste mensen in dit onderzoek (92,5%) hadden een vorm van chronische pijn, vooral spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn, migraine en zenuwpijn. Dat is een van de belangrijkste kenmerken van de ziekte van Lyme, maar ook van andere pijnsyndromen, zoals fibromyalgie, gewrichtsreuma, spierreuma, chronische rugpijn, complex regionaal pijnsyndroom, enz. Chronisch pijnsyndroom gaat gepaard met vermoeidheid, depressie, slaapstoornissen en een algemene slechte levenskwaliteit. Chronisch pijnsyndroom wordt vaak maanden of jaren behandeld met pijnstillers, ontstekingsremmers en/of antidepressiva, zonder resultaat.

Chronische pijn is het gevolg van een aanhoudende immuun- en ontstekingsreactie (Omoigui S, 2007). Het kan alleen behandeld worden door het aanpakken van alle factoren die bijdragen aan chronische inflammatie (zie boven).

De natuurlijke behandeling van chronische pijn(syndromen) wordt uitgebreid besproken in PlaceboNocebo 63.

Gebrek aan beweging

Chronische ziekte, vooral ziekte die gepaard gaat met pijn en vermoeidheid, zorgt ervoor dat patiënten niet meer aan sport doen of onvoldoende bewegen. Vaak wordt beweging zelfs tot een absoluut minimum beperkt. Dat geeft aanleiding tot het zogenaamde deconditioneringssyndroom, een gebrek aan beweging door pijn of chronische klachten, met als gevolg verlies van spierkracht en spiermassa, vermoeidheid, overgewicht, …

Beweging is een ontstekingsremmer, immunomodulator, pijnstiller en antidepressivum (Phillips C, 2018; Beavers KM, 2010). Een gebrek aan energie, vermoeidheid, angst, depressie en pijn verminderen echter de motivatie om actief te zijn. Inactiviteit veroorzaakt een neerwaartse spiraal van ontsteking, vermoeidheid, depressie en pijn, terwijl beweging dit negatieve proces kan omkeren.

Het is belangrijk om patiënten te motiveren om te blijven bewegen of terug te gaan bewegen, in de mate van het mogelijke.

Een gebrek aan glutathion

Infectie met Borrelia bacteriën stimuleert de aanmaak van glutathion in cellen. Glutathion is belangrijk voor de immuunreactie tegen Borrelia bacteriën. Het regelt onder andere de aanmaak en activiteit van ontstekingsfactoren en anti-ontstekingsfactoren (Kerstholt M, 2018).

Het immuunsysteem verwijdert bacteriën zoals Borrelia met behulp van zuurstof- en stikstofradicalen (ROS en NOS). Deze stimuleren op hun beurt de aanmaak van ontstekingsbevorderende cytokinen (zoals interleukinen en tumor necrose factor-alfa). Dat is een belangrijk onderdeel van de immuunreactie, maar het moet ook weer afgeremd worden om chronische oxidatieve stress en inflammatie te voorkomen. Glutathion speelt daarin een sleutelrol (Peacock BN, 2015).

Glutathion speelt niet alleen een centrale rol in het remmen van oxidatieve stress en inflammatie, maar ook in de detoxificatie van toxische stoffen, in het aangeboren en verworven immuunsysteem en de immuunrespons tegen virussen en bacteriën. Een gebrek aan glutathion ligt aan de basis van een slechte detoxificatie van toxische stoffen, een verstoord immuunsysteem, chronische inflammatie, auto-immuniteit, een verhoogde vatbaarheid voor infecties, leverschade en neurologische aandoeningen (Ghezzi P, 2011; Ballatori N, 2009; Lang CA, 2000).

Een gebrek aan glutathion vormt een link tussen bijna alle factoren die betrokken zijn bij chronische ontstekingsziekte en chronische onverklaarbare klachten (als oorzaak of als gevolg van deze factoren):

• slechte detoxificatie van toxische stoffen, zware metalen toxiciteit
• (meervoudige) chemische overgevoeligheid
• chronische inflammatie
• auto-immuniteit
• allergie, intoleranties
• verlaagde weerstand, gebrek aan antilichamen, verstoorde activiteit van immuuncellen
• verhoogde vatbaarheid voor infecties
• leverschade
• mitochondriale disfunctie
• MTHFR deficiëntie (gebrek aan actief foliumzuur)
• chronische stress, verstoorde hypothalamus-hypofyse-bijnier as
• zenuwschade, neurologische aandoeningen, neurodegeneratie
• psychische stoornissen, angst, depressie
• gebrek aan schildklierhormoon
• slaapstoornissen
• spier- en gewrichtsklachten

Het ligt voor de hand om bij een gebrek aan glutathion aan suppletie met glutathion te denken. Toch is dat niet altijd de beste optie. Glutathion wordt in het lichaam zelf aangemaakt onder invloed van onder andere oxidatieve stress en inflammatie. Dat gebeurt dus alleen wanneer de cel glutathion nodig heeft. Wanneer glutathion extern toegediend wordt (vooral intraveneus) heeft het lichaam daar geen controle over. Intraveneus toegediend glutathion kan bijvoorbeeld waterstofperoxide (H2O2) in het bloed neutraliseren. Waterstofperoxide is een belangrijke zuurstofradicaal voor het vernietigen van onder andere bacteriën en kankercellen.

Een cel kan altijd zelf nieuwe glutathion aanmaken, op voorwaarde dat alle nodige voedingsstoffen en enzymen daarvoor aanwezig zijn (zie kader). De factoren die nodig zijn voor de aanmaak van glutathion hebben nog andere functies in het lichaam en de factoren die glutathion verlagen hebben nog andere ongunstige effecten. Ze vormen een link met de meeste aspecten van het multisystemisch infectieziekte syndroom. Het is daarom beter om het glutathionmetabolisme te herstellen door het verhogen van alle factoren die nodig zijn voor de aanmaak en activiteit van glutathion. Het is ook belangrijk om alle factoren die glutathion verlagen zo veel mogelijk te elimineren.

Verlaagde glutathionwaarden zijn vooral een teken van chronische oxidatieve stress en chronische inflammatie. Extern toegediend glutathion heeft veel gunstige effecten (zeker bij uitputting van glutathion), maar het zal nooit alle aspecten van chronische ontstekingsziekte aanpakken.

Factoren die glutathion verlagen

Nutriënten die glutathion verhogen

Multifactoriële aanpak

Hoewel het multisysteem infectieziekte model opgesteld is voor het in kaart brengen van alle symptomen en oorzaken van chronische klachten bij mensen met de ziekte van Lyme of andere door teken overgebrachte infecties, kan het ook gebruikt worden bij alle patiënten met onverklaarbare chronische ontstekingsziekte met dezelfde symptomen en klachten als die van lyme. Op basis van dit model kan voor iedere patiënt een behandeling op maat opgestart worden.

Het is belangrijk dat alle factoren die bijdragen aan chronische ontstekingsziekte aangepakt worden om volledig klachtenvrij te worden en blijvend te genezen. Dat kan niet bereikt worden met medicijnen, ook niet met een combinatie van medicijnen. In veel gevallen maken antibiotica en andere antimicrobiële medicijnen, ontstekingsremmers, pijnstillers, antidepressiva, enz. het probleem alleen maar erger, vooral op lange termijn. Ze kunnen in ernstige gevallen levensreddend zijn of snel verlichting brengen, maar in de meeste gevallen zijn ze niet nodig.

De meeste factoren van chronische ontstekingsziekte kunnen alleen efficiënt en blijvend genezen worden door het aanpassen van de leefstijl en het voedingspatroon en het aanvullen van alle nutriëntentekorten.

©Hilde Maris

 

Referenties

1. Ballatori N, Krance SM, Notenboom S, Shi S, Tieu K, Hammond CL. Glutathione dysregulation and the etiology and progression of human diseases. Biol Chem. 2009;390(3):191–214.
2. Beavers KM, Brinkley TE, Nicklas BJ. Effect of exercise training on chronic inflammation. Clin Chim Acta. 2010;411(11-12):785–793.
3. Beitzke M, Pfister P, Fortin J, Skrabal F. Autonomic dysfunction and hemodynamics in vitamin B12 deficiency. Auton Neurosci. 2002 Apr 18;97(1):45-54.
4. Benoun JM, Labuda JC, McSorley SJ. Collateral Damage: Detrimental Effect of Antibiotics on the Development of Protective Immune Memory. mBio. 2016;7(6):e01520-16. Published 2016 Dec 20.
5. Besedovsky L, Lange T, Haack M. The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiol Rev. 2019;99(3):1325–1380.
6. Blitshteyn S, Brinth L, Hendrickson JE, Martinez-Lavin M. Autonomic dysfunction and HPV immunization: an overview [published correction appears in Immunol Res. 2018 Dec 21;:]. Immunol Res. 2018;66(6):744–754.
7. Blitshteyn S. Vitamin B1 deficiency in patients with postural tachycardia syndrome (POTS). Neurol Res. 2017;39(8):685–688.
8. Bransfield RC. The psychoimmunology of lyme/tick-borne diseases and its association with neuropsychiatric symptoms. Open Neurol J. 2012;6:88–93.
9. Chen P, Miah MR, Aschner M. Metals and Neurodegeneration. F1000Res. 2016 Mar 17;5. pii: F1000 Faculty Rev-366.
10. Cremaschi GA, Gorelik G, Klecha AJ, Lysionek AE, Genaro AM. Chronic stress influences the immune system through the thyroid axis. Life Sci. 2000;67(26):3171–3179.
11. Farzi A, Fröhlich EE, Holzer P. Gut Microbiota and the Neuroendocrine System. Neurotherapeutics. 2018;15(1):5–22.
12. Fries E, Hesse J, Hellhammer J, et al. A new view on hypocortisolism. Psychoneuroendocrinology. 2005 Nov;30(10):1010-6.
13. Gangemi S, Gofita E, Costa C, et al. Occupational and environmental exposure to pesticides and cytokine pathways in chronic diseases (Review). Int J Mol Med. 2016;38(4):1012–1020.
14. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammation in the lung. Int J Gen Med. 2011;4:105–113. Published 2011 Jan 25.
15. Gorman GS, Elson JL, Newman J, et al. Perceived fatigue is highly prevalent and debilitating in patients with mitochondrial disease. Neuromuscul Disord. 2015 Jul;25(7):563-6.
16. Haas RH. Mitochondrial Dysfunction in Aging and Diseases of Aging. Biology (Basel). 2019;8(2):48. Published 2019 Jun 17.
17. Hammi C, Yeung B. Neuropathy. [Updated 2019 Dec 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-.
18. Heim C, Ehlert U, Hellhammer DH. The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders. Psychoneuroendocrinology. 2000 Jan;25(1):1-35.
19. Horowitz RI, Freeman PR. Precision medicine: retrospective chart review and data analysis of 200 patients on dapsone combination therapy for chronic Lyme disease/post-treatment Lyme disease syndrome: part 1. Int J Gen Med. 2019;12:101–119. Published 2019 Feb 18.
20. Horowitz RI, Freeman PR. Precision Medicine: The Role of the MSIDS Model in Defining, Diagnosing, and Treating Chronic Lyme Disease/Post Treatment Lyme Disease Syndrome and Other Chronic Illness: Part 2. Healthcare (Basel). 2018;6(4):129. Published 2018 Nov 5.
21. Imeri L, Opp MR. How (and why) the immune system makes us sleep. Nat Rev Neurosci. 2009;10(3):199–210.
22. Irwin MR, Piber D. Insomnia and inflammation: a two hit model of depression risk and prevention. World Psychiatry. 2018;17(3):359–361.
23. Jaishankar M, Tseten T, Anbalagan N, Mathew BB, Beeregowda KN. Toxicity, mechanism and health effects of some heavy metals. Interdiscip Toxicol. 2014;7(2):60–72.
24. Kerstholt M, Vrijmoeth H, Lachmandas E, et al. Role of glutathione metabolism in host defense against Borrelia burgdorferi infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(10):E2320–E2328.
25. Lang CA, Mills BJ, Mastropaolo W, Liu MC. Blood glutathione decreases in chronic diseases. J Lab Clin Med. 2000;135(5):402–405.
26. Lurie DI. An Integrative Approach to Neuroinflammation in Psychiatric disorders and Neuropathic Pain. J Exp Neurosci. 2018;12:1179069518793639. Published 2018 Aug 13.
27. Marissal-Arvy N, Hamiani R, Richard E, Moisan MP, Pallet V. Vitamin A regulates hypothalamic-pituitary-adrenal axis status in LOU/C rats. J Endocrinol. 2013;219(1):21–27. Published 2013 Sep 6.
28. Michael Caudle W. This can't be stressed enough: The contribution of select environmental toxicants to disruption of the stress circuitry and response. Physiol Behav. 2016;166:65–75.
29. Mitra J, Vasquez V, Hegde PM, et al. Revisiting Metal Toxicity in Neurodegenerative Diseases and Stroke: Therapeutic Potential. Neurol Res Ther. 2014;1(2). pii: 107.
30. Naftelberg S, Abramovitch Z, Gluska S, et al. Phosphatidylserine Ameliorates Neurodegenerative Symptoms and Enhances Axonal Transport in a Mouse Model of Familial Dysautonomia. PLoS Genet. 2016;12(12):e1006486. Published 2016 Dec 20.
31. Nicolson GL. Mitochondrial dysfunction and chronic disease: treatment with natural supplements. Altern Ther Health Med. 2014;20 Suppl 1:18–25.
32. Nijhof SL, Rutten JM, Uiterwaal CS, et al. The role of hypocortisolism in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology. 2014 Apr;42:199-206.
33. Ohsawa M. Yakugaku Zasshi. [Heavy Metal-Induced Immunotoxicity and Its Mechanisms] [Article in Japanese] 2009;129(3):305–319.
34. Omoigui S. The biochemical origin of pain: the origin of all pain is inflammation and the inflammatory response. Part 2 of 3 - inflammatory profile of pain syndromes. Med Hypotheses. 2007;69(6):1169–1178.
35. Öner T, Guven B, Tavli V, Mese T, Yilmazer MM, Demirpence S. Postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS) and vitamin B12 deficiency in adolescents. Pediatrics. 2014;133(1):e138–e142.
36. Peacock BN, Gherezghiher TB, Hilario JD, Kellermann GH. New insights into Lyme disease. Redox Biol. 2015;5:66–70.
37. Phillips C, Fahimi A. Immune and Neuroprotective Effects of Physical Activity on the Brain in Depression. Front Neurosci. 2018;12:498. Published 2018 Jul 26.
38. Puri BK, Hakkarainen-Smith JS, Derham A, Monro JA. Co-administration of α-lipoic acid and glutathione is associated with no significant changes in serum bilirubin, alkaline phosphatase or γ-glutamyltranspeptidase levels during the treatment of neuroborreliosis with intravenous ceftriaxone. J Complement Integr Med. 2015;12(3):227–230.
39. Rafii F, Sutherland JB, Cerniglia CE. Effects of treatment with antimicrobial agents on the human colonic microflora. Ther Clin Risk Manag. 2008;4(6):1343–1358.
40. Ranabir S, Reetu K. Stress and hormones. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(1):18–22.
41. Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. The relevance of sleep abnormalities to chronic inflammatory conditions. Inflamm Res. 2007;56(2):51–57.
42. Rossi S, Pitidis A. Multiple Chemical Sensitivity: Review of the State of the Art in Epidemiology, Diagnosis, and Future Perspectives. J Occup Environ Med. 2018;60(2):138–146.
43. Sartori SB, Whittle N, Hetzenauer A, et al. Magnesium deficiency induces anxiety and HPA axis dysregulation: modulation by therapeutic drug treatment. Neuropharmacology. 2012 Jan;62(1):304-12.
44. Schenkel LC, Singh RK, Michel V, et al. Mechanism of choline deficiency and membrane alteration in postural orthostatic tachycardia syndrome primary skin fibroblasts. FASEB J. 2015;29(5):1663–1675.
45. Sears ME, Genuis SJ. Environmental determinants of chronic disease and medical approaches: recognition, avoidance, supportive therapy, and detoxification. J Environ Public Health. 2012;2012:356798.
46. Serra E, Hidalgo-Bastida LA, Verran J, Williams D, Malic S. Antifungal Activity of Commercial Essential Oils and Biocides against Candida Albicans. Pathogens. 2018;7(1):15. Published 2018 Jan 25.
47. Silverman MN, Sternberg EM. Glucocorticoid regulation of inflammation and its functional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2012;1261:55–63.
48. Skaper SD, Facci L, Zusso M, Giusti P. An Inflammation-Centric View of Neurological Disease: Beyond the Neuron. Front Cell Neurosci. 2018;12:72. Published 2018 Mar 21.
49. Thesing CS, Bot M, Milaneschi Y, Giltay EJ, Penninx BWJH. Omega-3 polyunsaturated fatty acid levels and dysregulations in biological stress systems. Psychoneuroendocrinology. 2018;97:206–215.
50. Vernino S, Stiles LE. Autoimmunity in postural orthostatic tachycardia syndrome: Current understanding. Auton Neurosci. 2018;215:78–82.
51. Wadhwania R. Is Vitamin D Deficiency Implicated in Autonomic Dysfunction?. J Pediatr Neurosci. 2017;12(2):119–123.
52. Webster JI, Sternberg EM. Role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, glucocorticoids and glucocorticoid receptors in toxic sequelae of exposure to bacterial and viral products. J Endocrinol. 2004;181(2):207–221.
53. West AP. Mitochondrial dysfunction as a trigger of innate immune responses and inflammation. Toxicology. 2017;391:54–63.
54. Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Neuropsychiatric Effects of Antimicrobial Agents. Clin Drug Investig. 2017;37(5):423–437.